Burzliwe małżeństwa
Na planie "Szkoły przetrwania" rozpoczął się jej romans z aktorem Donem Johnsonem, który zakończył się ślubem. Para rozstała się po kilku miesiącach, aby ponownie się związać kilka lat później. Najdłużej była związana z Antonio Banderasem, z którym rozwiodła się w 2015 r. Melanie Griffith dawniej uchodziła za uwodzicielkę, która chętnie rozbierała się na ekranie oraz w sesjach zdjęciowych np. dla "Playboya".